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1967年丹佛儿童过敏研究所医院鉴定出IgE是过敏反应驱动分子，起着核心作用（文献1）。科学家们也开始了靶向IgE抗体药物研发之旅。
IgE抗体开发历史（文献8）
奥马珠单抗发现之旅
1986年瑞士制药公司Ciba-Geigy的科学家，ChristophHeusser博士和他的同事开始了IgE中和抗体的研发工作。几乎在同时，美国制药公司TANOX的Tse Wen Chang博士，开始了靶向产生IgE抗体B细胞的单克隆抗体药物研发计划，药物名称为TES-C21（文献4）。
1990年开始，两家公司开始合作，基于三个标准研发IgE的中和抗体：
中和血液中的游离IgE
靶向产生IgE的B细胞
不与其他结合IgE的细胞发生交叉反应
他们将TES-C21进一步开发成人/小鼠嵌合体抗体，命名为TES-2，再之后更名为CGP51901。CGP51901在过敏性鼻炎临床1，2期显示出很好的效果，降低血液游离IgE，减轻症状，且耐受性好。
CGP51901进一步开发为人源化抗体，又名TNX-901或者Talizumab。
1996年Ciba-Geig被合并入诺华旗下的Sandoz，此时Gennetech也开发出了鼠抗人IgE抗体MaE11，进一步人源化改造为rhuMAb-E25。
为了避免竞争Genentech, TANOX, 和 Novartis达成三方协议共同开发IgE抗体，他们选择了Genentech的rhuMAb-E25继续开发，也就是后来的omalizumab (Xolair®)，2003年获得批准。
奥马珠单抗作用机制(文献8)
奥马珠单抗结合IgE的C3ε结构域，也可以结合受体（FcεRIα和FcεRII/CD23）。所以奥马珠单抗可以中和游离IgE，也可以和IgE竞争结合IgE受体。
已经结合在受体上的IgE，奥马珠单抗可以促进其加速解离
诱导生成IgE的B细胞凋亡。
奥马珠单抗之后的IgE抗体药物开发
在Genentech, TANOX, 和 Novartis三方达成协议开发奥马珠单抗时，TANOX仍然继续其TNX-901的2期临床，之后才因法律因素停止。近来，TNX-901的高亲和力版本，被诺华重新开发，名称为Ligelizumab（QGE031），进入3期临床（NCT03580356）。和奥马珠单抗区别，Ligelizumab并不能让之前已经结合FcεRIα的IgE从FcεRIα解离。此外Ligelizumab不结合CD23，不能阻止IgE和CD23的结合。优势则是Ligelizumab与FcεRIα的亲和力强于奥马珠单抗。因而Ligelizumab在FcεRIα驱动的过敏性疾病（慢性自发性荨麻疹和CSU）具有优势，但是不适合于CD23驱动的过敏性疾病（嗜酸粒细胞性肺炎，过敏性哮喘等）。Genentech开发了一款鼠抗人IgE单抗（47H4），可以诱导产生IgE的B细胞发生凋亡。做了人源化改造后，命名为Quilizumab。Quilizumab的Fc段去除岩藻糖，增加和FcγRIIIa亲和力，增强ADCC功能，增强对于mIgE- B cells的杀伤。1期过敏性鼻炎(NCT01160861)，2期过敏性哮喘(NCT01196039)，显示降低血清中游离IgE约30%-40%，但是之后临床研究（NCT01582503，NCT01987947),并无法改善临床结果。可能原因是其减低血清游离IgE能力有限，而mIgE-阳性B细胞在病人出现频次也不是那么高，血清中的IgE大多还是产生IgG的B细胞通过类别转化为IgE的。MedImmune也开发了同时中和IgE和通过ADCC清除mIgE-B细胞的抗体（MDI4212）。MDI4212可以阻断IgE结合FcεRIα，通过空间位阻等机制，阻断IgE和CD23的结合。2013年进行了1期临床NCT01544348，显示可以比奥马珠单抗更快降低血清IgE，但是IgE恢复到治疗前水平，也快于奥马珠单抗。可能是琥珀酰化抗体的半衰期更短的缘故。之后一直没有进一步的临床试验。XmAb7195是奥马珠单抗小鼠母本抗体（MaE11）人源化亲和力成熟，Fc段和抑制性受体FcγRIIb亲和力增强的抗体。作用也是中和游离IgE，通过将B细胞表面FcγRIIb和mIgE聚集，降低IgE的产生。临床1b期(NCT02881853)2017年已经完成，但是至今未公布结果。
Ligelizumab,Quilizumab,MDI4212,XmAb7195作用机制（文献8）
除了上述开始临床的单克隆抗体药物，还有包括DARPin（E2_79），单抗8D6，IgG-Fc融合蛋白（DE53-Fc，GE2），纳米抗体（026sdad）在开发的不同阶段。结语
过敏性疾病是一种常见病，同时过敏性哮喘，过敏性休克，严重威胁人类健康及生命，是一个巨大的市场。目前IgE抗体药物，还只有奥马珠单抗获批，显然充满了机会。但是，奥马珠单抗之后的抗体药物开发并不那么顺利，临床效果也无法超越奥马珠单抗，似乎也给想进军该领域企业很多压力。
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参考文献
1. Ishizaka K, Ishizaka T. Identification of gamma-E-antibodies as a carrier of reaginic activity. J Immunol. 1967;99:1187-1198.
2. Heusser C. Immunoregulation in allergy: the potential of anti-IgE antibodies of IL-4 antagonists for the treatment of allergic diseases. Arb Paul Ehrlich Inst Bundesamt Sera Impfstoffe Frankf A M. 1994;(87):283-289; discussion 289–91.3. Sutton BJ, Davies AM, Bax HJ, Karagiannis SN. IgE antibodies: from structure to function and clinical translation. Antibodies. 2019;8(1):19.4. Chang TW, Davis FM, Sun NC, et al. Monoclonal antibodies specific for human IgE-producing B cells: a potential therapeutic for IgE-mediated allergic diseases. Nat Biotechnol. 1990;8:122-126.5. Corne J, Djukanovic R, Thomas L, et al. The effect of intravenous administration of a chimeric anti-IgE antibody on serum IgE levelsin atopic subjects: efficacy, safety, and pharmacokinetics. J Clin Invest. 1997;99:879-887.6. Racine-Poon A, Botta L, Chang TW, et al. Efficacy, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of CGP 51901, an anti-immunoglobulin E chimeric monoclonal antibody, in patients with seasonal allergic rhinitis. Clin Pharmacol Ther. 1997;62:675-690.7. Presta LG, Lahr SJ, Shields RL, et al. Humanization of an antibody directed against IgE. J Immunol. 1993;151:2623-2632.8. Pascal Guntern et al, Past, present, and future of anti-IgE biologics,Allergy. 2020 Oct;75(10):2491-2502.